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    DEN+高膽固醇飲食促進NASH小鼠向HCC發展

    HCC(肝細胞癌)是最常見的肝癌類型,其中有很大一部分是由NASH(非酒精性脂肪性肝炎)發展而來。膳食膽固醇可通過合成BA(膽汁酸)促進HCC發生。線粒體膽固醇主要通過STARD1(甾體合成急性調節蛋白1)進行調控,但其對HCC發展的作用尚不清楚。西班牙巴塞羅那生物醫學研究所發現了STARD1刺激膽汁酸產生,從而促進NASH向HCC發展。相關文獻發表于《Journal of Hepatology》。

    1、NASH發展而來的HCC患者STARD1表達增加,BA水平異常

    肝臟中STARD1基礎表達較低,但在NASH患者中STARD1表達上調,而在單純脂肪變性的受試者中無變化。與對照組相比,NASH驅動的HCC患者肝臟中STARD1基因轉錄水平和STARD1蛋白水平增加。肝切片免疫組化顯示STARD1染色增強,且肝臟游離膽固醇水平升高。同時HCC患者肝臟總BA水平增加2倍,這與CYP7A1、CYP8B1、CYP27A1、CYP7B1、CYP7A1、CYP27A1表達增加一致,表明BA合成的替代途徑被激活。

    圖一:NASH驅動的HCC患者STARD1表達增加

    2、高膽固醇飲食促進NASH小鼠向HCC發展,并誘導STARD1表達

    該研究團隊通過高脂高膽固醇飼料結合DEN(二乙基亞硝胺)來誘導NASH小鼠模型,喂養24周后出現比單純高脂飼料結合DEN更嚴重的HCC,喂養32周后腫瘤數量和最大面積進一步增加。為了進一步確定膽固醇在NASH驅動HCC中的作用,研究團隊采用Ezetimibe(EZE)進行干預,EZE可阻止腸道吸收膽固醇,結果顯示EZE干預DEN+高脂高膽固醇飼料誘導的小鼠模型后,肝臟膽固醇、相關基因表達水平(Hmgcr 和 Hmgcs1)、肝纖維化程度等等均得到改善。由此進一步說明,膳食膽固醇可以促進NASH向HCC的發展。

    圖二:DEN+高脂高膽固醇飼料誘導的NASH小鼠向HCC發展

    3、肝細胞STARD1缺失可減弱NASH驅動的HCC

    為了探討STARD1在NASH驅動HCC中的作用,研究團隊構建了肝臟特異Stard1敲除小鼠(Stard1△Hep)。與對照組相比,Stard1△Hep小鼠肝臟Stard1表達顯著降低,腫瘤數量和最大面積顯著減少。同時血清Afp水平降低和參與纖維化(Col1a1和Acta2)和炎癥(Il6和Il1b)的基因表達降低,以及腫瘤標記物(Afp、Cd44和Ly6d)水平降低。

    4、STARD1過表達可以加劇NASH驅動的HCC

    STARD1基因缺失可以抑制HCC的進展,如果STARD1過表達呢?在DEN+高脂高膽固醇飼料誘導的野生小鼠處死前5周注射攜帶Stard1 cDNA腺病毒來過表達Stard1(AD-Stard1)。與注射空白對照載體小鼠(AD-對照)相比,AD-Stard1組肝臟Stard1表達(mRNA和蛋白水平)增加15倍。在AD-Stard1組中,HCC標志物(Afp、Yap)在腫瘤中的表達程度更高。此外,腫瘤標志物(Afp、Yap、Golm1 或 Krt19)表達、炎癥相關和缺氧調節基因表達增強,AD-Stard1肝臟氧化應激顯著高于AD-對照組。STARD1促腫瘤作用需要飲食中添加膽固醇,在DEN+常規飼料喂養的小鼠或單獨喂養膽固醇飼料24周的小鼠中,STARD1過表達不會導致HCC發生。總結來說,STARD1和膳食膽固醇協同促進HCC發展。

    5、研究總結

    NASH已經成為HCC和肝移植的一大重要原因,而且其發病率還在逐年增加。由于對HCC發病機制認識不足,其有效治療受到限制。該研究揭示了NASH驅動HCC的新機制,闡明了STARD1在NASH驅動HCC中的關鍵作用,STARD1通過調控線粒體替代途徑中BAs的生成,刺激肝細胞多能性、自我更新以及炎癥從而促進NASH向HCC發展。

    參考文獻:

    Laura Conde de la Rosa, et al. STARD1 promotes NASH-driven HCC by sustaining the generation of bile acids through the alternative mitochondrial pathway. Journal of Hepatology.2021.https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.01.028.

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